Prva kragujevačka gimnazija je osnovana 1833. godine kao prva gimnazija u Kneževini Srbiji. U svojoj istoriji dugoj skoro dva veka prolazila je kroz mnoge uspone i padove, doživljavala uspehe i tragedije deleći sudbinu naroda i države. Bila je i ostala spomenik srpske kulture i duhovnosti, njenog pregalaštva i dugog trajanja.
Hatišerifom iz 1830. godine, Srbima je dozvoljeno da sami ustanovljavaju škole, bolnice, štamparije i poštu. Iste godine, na nastojanje Vuka S. Karadžića i Dimitrija Isailovića u Beogradu počinje sa radom „verhovnu“ ili Viša škola, koju su, dve godine, pohađali i kneževi sinovi Milan i Mihailo. Kada se Dimitrije Isailović, 1833. godine sa tipografije preselio u Kragujevac, knez je naredio da i đaci krenu za nastavnikom.
Tako je Velika škola u prestonici Srbije počela sa radom u novembru 1833. godine, sa 34 studenta i jednim profesorom. Dve godine kasnije, 1835. godine, škola je zvanično nazvana Gimnazija. U to vreme imala je četiri razreda i četiri profesora, a u školskoj 1838/1839. godini dobija i peti razred. Škola je u početku bila ustrojena po „Ustavi narodni škola u Knjažestva Serbije“, odobrenom i potvrđenom od kneza Miloša Obrenovića. Bio je to prvi školski zakon u Srbiji, na osnovu koga su kasnije otvarane i Gimnazije u drugim mestima. Knez je ukazom od 1. jula 1838. godine produžio školovanje u Gimnaziji u Kragujevcu na šest godina. Burni politički događaji sa sredine 19. veka uzrokovali su da Kragujevačka Gimnazija bude ukinuta 1842. godine, ali to je potrajalo samo do 1845., kada se kragujevačka Opština obratila Ministarstvu prosvete sa molbom da se u Kragujevcu ponovo otvori Gimnazija. Državni savet tada donosi odluku da se polugimnazija iz Čačka preseli u Kragujevac. Polugimnazija je u Kragujevcu počela da radi u „gostinske konaku“ i tu ostala sve do školske 1851/1852. kada je preseljena u „praviteljstveno“ zdanje kraj stare crkve. Kako zbog povećanja broja studenata nisu svi mogli pohađati školu u ovoj zgradi, kupljena je najbliža kuća do škole, koja je pripadala crkvi. Tako je Gimnazija radila u dve školske zgrade, u jednoj viši a u drugoj niži razredi. 1868. godine dozidane su dve učionice i jedan hodnik.
Školske 1846/1847, otvoren je pri Gimnaziji četvrti razred. Sve do septembra 1861. kada je otvoren peti razred, škola je radila kao polugimnazija. Naredne godine otvoren je i šesti razred a od 1891. Gimnazija u Kragujevcu dobija i sedmi i osmi razred.
U ovom periodu razvijane su u Gimnaziji raznovrsne vanškolske aktivnosti. Narodna biblioteka počela je da radi u Gimnaziji 26. juna 1886. godine, a dobijala je knjige od Narodne biblioteke u Beogradu. Dva meseca radila je u posebnoj zgradi a potom je delila subinu Gimnaziji. Godine 1868. osnovano je đačko udruženje „Podmladak“, koje je, sa malim prekidima, radilo sve do II svetskog rata.
Prva kragujevačka gimnazija je gimnazija u Srbiji u kojoj se nastava odvija na srpskom jeziku. Osnovana je 1833. godine, kao prva u tadašnjoj Srbiji. Kada je prva generacija učenika završila gimnaziju osnovan je Licej kao viša škola, da bi gimnazijalci mogli da nastave školovanje. Kasnije se osniva visoka škola iz koje nastaje Beogradski univerzitet. Dakle, Prva kragujevačka gimnazija predstavlja klicu obrazovnog sistema u Srbiji. U ovoj školi je u toku njene duge tradicije sticao znanje veliki broj poznatih ljudi u nauci i umetnosti. Veliki broj političara, državnika i vojskovođa su bili đaci ili profesori Prve kragujevačke gimnazije.
U periodu 185 godina postojanja Prve kragujevačke gimnzije mnoge istaknute ličnosti su pohađale ovu školu, bili njeni profesori i direktori. Pomenućemo neke od njih: Dimitrije Isailović, pisac udžbenika, njen prvi direktor, Antonije Nikolić, prvi rektor Liceja, političari i državnici Filip Hristić, Jovan Marinović, Nikola Pašić, vojskovođe Radomir Putnik, Živojin Mišić, Stepa Stepanović, Miloje Pavlović i Lazar Pantelić, profesori streljani sa svojim đacima 21.oktobra 1941.godine, Svetozar Marković, začetnik socijalističkih ideja kod nas, Sima Marković, prvi sekretar KPJ, pesnici Đura Jakšić, Jovan i Vojislav Ilić, književnici Radoje Domanović, Svetolik Ranković, Stevan Jakovljević, Sima Lozanić, prvi rektor Univerziteta u Beogradu, Sofija Đorđević, prva maturantkinja u Srbiji, Borivoje Drobnjaković, etnolog, Dragoslav Srejović, arheolog, Andrej Mitrović, istoričar, Nikola Koka Janković, vajar, glumci Mija Aleksić, LJuba Tadić, Gorica Popović, pisac Vidosav Stevanović.
Od 1887. godine škola je smeštena u zgradu u kojoj se i sada nalazi. Projekat je urađen u Beču, a izgradnja je trajala od 1884. do 1888. god. Stolarija je još uvek iz tog perioda, a izgrađena je u jednoj bečkoj stolarskoj radionici. Zgrada je pod zaštitom države kao kulturno istorijski spomenik od velikog značaja
Škola je 11. decembra 2008. odlukom Vlade Republike Srbije proglašena za školu od posebnog nacionalnog značaja.
U noći između 3. i 4. januara 2018. je u četiri prostorije školske zgrade podmetnut požar. Požar je lokalizovan i ugašen pre nego što je uspeo da se proširi na ostale prostorije škole. U požaru su potpuno izgorele nastavnička kancelarija, kancelarija direktora i sekretarijat. U požaru je izgubljeno mnogo dokumenata koji su deo školskog nasleđa, a šteta je procenjena na 20 miliona dinara.